Historia osadnictwa w rejonie dzisiejszego Giżycka sięga około 13 tysięcy lat wstecz, z tego bowiem okresu pochodzi róg renifera ze śladami obróbki krzemiennym narzędziem, wydobyty z warstw piasku nad jeziorem Popówka Mała w granicach dzisiejszego miasta. U początków naszej ery na przesmyku między jeziorami Niegocin i Kisajno rozkwitło bujnie osadnictwo staropruskiego plemienia Galindów – wśród 17 wczesnośredniowiecznych stanowisk archeologicznych, zlokalizowanych w obrębie miasta, aż 12 to ślady grodzisk i osad. Galindowie budowali też osady nawodne. Według XV-wiecznej kroniki Johannesa Plastwicha w takiej osadzie na jeziorze Niegocin rezydował jedyny znany z imienia wódz tego plemienia – Ysegups. Legenda powiązała jego imię z pruską misją chrystianizacyjną św. Brunona z Kwerfurtu, który miał polec śmiercią męczeńską w 1009 r. właśnie nad Niegocinem.
Około 1340 r. Krzyżacy wznieśli na przesmyku między jeziorami zamek obronny Lötzenburg, który był wielokrotnie niszczony przez najazdy litewskie i polskie. Przy zamku powstała osada, która w 1612 r. została przez elektora Jana Zygmunta Hohenzollerna podniesiona do rangi miasta. Nowe miasto przyjęło nazwę od zamku – Lötzen, co Mazurzy spolszczali na – Lec, zaś jego herbem stały się trzy srebrne leszcze na błękitnej tarczy. W 1657 r. Lötzen zostało spalone przez litewsko-tatarskie oddziały hetmana Wincentego Gosiewskiego. W 1758 r. znalazło się przejściowo w rękach rosyjskich, zaś w 1807 i 1812 r. obozowały tutaj wojska napoleońskie, m.in. polskie oddziały gen. Henryka Dąbrowskiego i gen. Józefa Zajączka.
Dynamiczny rozwój miasta rozpoczął się w trzeciej dekadzie XIX w., kiedy Lötzen stało się siedzibą starostwa powiatowego. W latach 1843 – 1851 budowa Twierdzy Boyen zdynamizowała rozwój ekonomiczny miasta, które odtąd pełniło też rolę garnizonową. Nie bez znaczenia było też skanalizowanie Wielkich Jezior Mazurskich dla żeglugi oraz poprowadzenie przez Lötzen w 1868 r. linii kolejowej Królewiec – Prostki.
W czasie I wojny światowej Twierdza Boyen była bezskutecznie oblegana przez Rosjan, zaś zimą 1915 r. feldmarszałek von Hindenburg dowodził z Lötzen kontrofensywą, która wyparła wojska rosyjskie z Prus Wschodnich. W okresie międzywojennym miasto stało się znanym w Niemczech kurortem wypoczynkowym, zyskując miano „Mazurskiej Bregencji”. W czasie II wojny światowej Twierdza Boyen spełniała rolę ośrodka wywiadowczo-dywersyjnego. W styczniu 1945 r. po krótkich bojach miasto i fortecę zajęły wojska sowieckie. Zniszczone w około 60% i wyludnione miasto przejęła administracja polska, zasiedlając je w przeważającej mierze przesiedleńcami z dawnych Kresów Wschodnich RP. Powojenną nazwę – Łuczany, zmieniono w 1947 r. na – Giżycko, dla uczczenia mazurskiego działacza propolskiego – Gustawa Giseviusa-Giżyckiego (1810 – 1848).
W Giżycku urodzili się: sławny lekarz i botanik – Ernest Boretius (1694 – 1738), wybitny historyk, dyrektor Ossolineum we Lwowie – Wojciech Kętrzyński (1838 – 1918), „ojciec” niemieckiego przemysłu filmowego, założyciel pierwszego berlińskiego kina, studiów filmowych UFA i producent wielu filmów – Paul Davidsohn (1871 – 1927), współtwórca i teoretyk niemieckiego ekspresjonizmu, założyciel i redaktor czasopisma „Die Aktion” – Franz Pfemfert (1879 – 1954), oraz popularna polska aktorka – Maria Pakulnis. W Giżycku umarł też wybitny fotografik, twórca polskiej fotografii artystycznej – Jan Bułhak (1876 – 1950).